高同型半胱氨酸与脑卒中研究进展

[关键词]　高同型半胱氨酸　脑卒中

张　晖　北京大学第三医院神经内科　100083

同型半胱氨酸是一种含硫基的氨基酸。大量研究表明，高同型半胱氨酸血症在动脉粥样硬化和血栓栓塞性疾病如脑血管病、冠心病和静脉血栓等的发病机制中起重要作用，已被认为是独立的危险因素之一。本文将对近年来高同型半胱氨酸与脑卒中关系的研究作一综述。主要包括Hcy与脑血管病的关系、影响因素、作用机制及治疗建议等。

1、　Hcy与脑血管病的关系

多数研究证实中度升高的Hcy与脑梗死、心梗、深静脉血栓及周围血管病的危险性升高有关[1]。普通人群中血浆Hcy水平高于15μmol/L者只有不到5%，而在脑卒中和其他血栓栓塞性疾病中则可达50%[2]。Temple等回顾了1966年至1999年的文献，有30-40%的脑血管病人有Hcy水平增高[3]。急性卒中的病人平均Hcy浓度为14.5±4.5μmol/L，有动脉硬化危险的病人为14.6±6.2μmol/L而健康对照组为10.3±3.1μmol/L[4]。Yoo等用MRA检查发现脑血管有2-3处狭窄的病人的Hcy明显高于1处狭窄或没有狭窄的梗塞病人。多元Logistic回归分析表明中度Hcy升高与血管狭窄数显著相关[5]。Matsui等在153例老年人中调查发现，调整年龄、性别、高血压、肾功能及烟酒史等后，高tHcy水平与仅在能MRI上发现的沉默性脑梗死（silent　brain　infarction,　SBI）呈显著相关[6]。Aronow等对500名高龄老人（81±9岁）进行了31±9个月的跟踪研究，经逐步Cox回归分析，证实高Hcy是高龄老人新发的动脉血栓性脑梗塞的显著独立危险因素，每增加1μmol/L，危险系数为1.079[7]。

然而，亦有不同的结论：美国一项对4534名成年人的调查发现，Hcy水平与非致死性卒中的可能性提高无相关性[8]。目前尚未完全了解高Hcy是脑卒中的致病原因，还是另外的与卒中有关的因素（如急性血管事件后的急性组织损伤或组织修复等）的指标。如为前者，需要降Hcy治疗；而后者则不需要[2]。

2、　影响Hcy水平的因素

很多文献报道不同因素可影响Hcy水平，如在男性、老年人中高；与吸烟、糖尿病、肥胖、高血脂、高血压直接相关；大量饮咖啡亦可使Hcy水平升高[9]。　Lalouschek等在对TIA和轻微卒中病人及正常对照组统计后发现Hcy受年龄、性别、肾功能和维生素水平的影响。单因素线性回归发现，Hcy与年龄、肌酐水平显著正相关，与Vit　B12、叶酸水平显著负相关。多因素逐步回归亦证实年龄、Vit　B12、叶酸、肌酐均显著相关[10]。由此可以看出，维生素治疗和改变生活方式等有可能使Hcy水平降低。

二甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因的C677T突变，即第677位点上的胞嘧啶被胸腺嘧啶代替，造成转录后丙氨酸被缬氨酸代替，使得变异的酶对热不耐受而活性降低，可引起Hcy水平升高[11]。但是该突变与Hcy水平及脑卒中的关系仍存争议。目前多数研究认为MTHFR基因的TT基因型与空腹Hcy升高明显相关，但与缺血性卒中及不同亚型间无明确相关关系[12]。

Lalouschek等在上述研究中还发现MTHFR基因T/T型的Hcy比C/C、C/T型略高，但差异不显著。多因素逐步回归后各不同MTHFR基因型的Hcy无显著差异。提示该基因突变对TIA和轻微卒中来说并不是一个主要的危险因素[10]。Press等的研究提示突变的纯合子并不比非纯合子的Hcy水平高；中等程度的高Hcy血症也并没有更高的突变率[4]。瑞典研究也表明MTHRF基因型与Hcy、叶酸和VitB12水平均无关，不增加缺血性脑血管病和颈内动脉狭窄的危险性[13]。　Akar等认为该基因突变与儿童的脑卒中发生无关[11]。Nakata等发现正常人群T/T型的血压明显低于其他型，高血压组中T/T型明显少于对照组。提示虽然T/T型有可能增加血栓的危险，但却降低血压，因此不是脑血管病的危险因素[14]。另一方面，Cardo等研究发现MTHFR基因的C677T突变在脑卒中儿童和健康儿童中，其等位基因频率无不同，但脑卒中组中TT基因型是对照的2倍[15]。Morita等认为日本的多发梗塞病人中，T等位基因频率为0.56，TT型与脑卒中有显著相关[16]。

3、　Hcy毒性作用的机制

高Hcy血症对于闭塞性血管病的可能损伤机制之一是自由基生成[17]。Hcy的作用是O-2依赖的，由Hcy和Cu2+反应生成的O-2清除NO，所以抑制NO相关的脑血管反应。因此，O-2介导的NO清除可能是Hcy升高者易患脑血管病的机制之一[18]。

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